DNA複製

概要

DNA複製（DNA replication）は、細胞が分裂する前に遺伝情報の完全なコピーを生成するプロセスである。二重らせんを構成する2本の鎖それぞれを鋳型として使い、同一の娘DNA分子を2本生み出す。

1953年、ジェームズ・ワトソンとフランシス・クリックが二重らせん構造を発表した際、論文末尾で「特定の塩基対合がコピー機構を示唆している」と記した。この一行が、複製研究の出発点となった。

1958年、マシュー・メセルソンとフランクリン・スタールは窒素同位体を用いた実験で半保存的複製を実証した。複製後の娘DNAは、元の親鎖から引き継いだ旧鎖と新たに合成された新鎖の1本ずつから構成される。親鎖が完全に失われず、次世代へ引き継がれる点が「半保存的」の意味である。

複製の分子機構

複製は複製起点（origin of replication）と呼ばれる特定の塩基配列から開始する。ヒトゲノムには数万か所の複製起点が分散しており、これらが並列に稼働することで全ゲノム（約30億塩基対）を数時間で複製できる。

主要な分子装置は以下の通りである。

DNAヘリカーゼ: 二重らせんの水素結合を切断し、二本鎖をほどく。複製フォークを形成する
プライマーゼ: DNAポリメラーゼが合成を開始するための短いRNA断片（プライマー）を置く
DNAポリメラーゼ: プライマーを足がかりに、5’→3’方向に新鎖を合成する中心酵素
DNAリガーゼ: 断片化した新鎖（岡崎フラグメント）を繋ぎ合わせ、連続した鎖に仕上げる

DNAポリメラーゼは5’→3’方向にしか合成できないという制約から、二本の新鎖は非対称に合成される。複製フォーク進行方向と同じく連続的に伸長するリーディング鎖と、逆方向に短い断片として合成されるラギング鎖に分かれる。岡崎フラグメントの発見はこのラギング鎖の合成様式を解明した成果であり、岡崎令治・岡崎恒子による1968年の研究に由来する。

精度と修復

DNA複製のエラー率は、複製後の修復系を経ると塩基10億個あたり約1か所と推定される。ヒトゲノム全体でも、一回の複製サイクルで生じる最終的なエラーは数か所に留まる。

この精度を支えるのがDNAポリメラーゼの校正（プルーフリーディング）機能である。合成中に誤った塩基を取り込むと、ポリメラーゼは3’→5’のエキソヌクレアーゼ活性で直ちに除去し、正しい塩基を再挿入する。さらに複製後には独立したミスマッチ修復系が残存エラーを検出・訂正する。

この二段階の誤り訂正が破綻すると変異率が上昇し、がん発症リスクが著しく高まる。ミスマッチ修復遺伝子（MLH1、MSH2等）の不活性化は遺伝性大腸がん（Lynch症候群）の主因として知られている。

原典: Watson, J. D. & Crick, F. H. C. “Molecular Structure of Nucleic Acids” Nature, 171, 1953
原典: Meselson, M. & Stahl, F. W. “The Replication of DNA in Escherichia coli” PNAS, 44, 1958
書籍: アルバーツ他『細胞の分子生物学』（第6版）ニュートンプレス、2017
書籍: 岡田典弘・石浦章一『ゲノムの分子生物学』東京化学同人、2004

概要

複製の分子機構

精度と修復

現代への示唆

1. 冗長な検証層が系全体の信頼性を保つ

2. 並列化によるスケールと速度の両立

3. 低頻度のエラーが適応の源泉になる

関連する概念

参考